藥物雜質(zhì)專利的創(chuàng)造性評(píng)價(jià)--簡(jiǎn)評(píng)氯維地平降解
2017-04-16 魯禮炎 知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師
藥物雜質(zhì)專利的創(chuàng)造性評(píng)價(jià)
----簡(jiǎn)評(píng)氯維地平降解物專利無(wú)效案
作者：魯禮炎 隆安（上海）律師事務(wù)所 合伙人律師 專利代理人。主要從事生物技術(shù)及制藥領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)、專利分析與布局、專利實(shí)施與轉(zhuǎn)化；專利無(wú)效、專利侵權(quán)訴訟等。魯律師先后就讀于華東政法大學(xué)法律學(xué)院、上海交通大學(xué)藥學(xué)院。
導(dǎo)讀
本案專利涉及氯維地平藥物組合物及其代謝產(chǎn)物雜質(zhì)，北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司向復(fù)審委對(duì)該專利提出了無(wú)效申請(qǐng)，復(fù)審委于近日宣布該專利全部無(wú)效。本周研讀以該案無(wú)效決定內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要解讀，并就藥物雜質(zhì)相關(guān)的專利創(chuàng)造性進(jìn)行了簡(jiǎn)要評(píng)析。
1裁判要點(diǎn)
1）、對(duì)于限定雜質(zhì)含量的產(chǎn)品權(quán)利要求，如果僅僅是發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品中存在的新雜質(zhì)及其含量，在無(wú)法排除現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品客觀存在所述雜質(zhì)含量，且新雜質(zhì)的發(fā)現(xiàn)沒(méi)有為產(chǎn)品帶來(lái)預(yù)料不到的技術(shù)效果的情況下，這種發(fā)現(xiàn)不會(huì)使產(chǎn)品權(quán)利要求具備創(chuàng)造性。
2）、發(fā)現(xiàn)藥物的降解物本身并不能為藥物組合物帶來(lái)創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產(chǎn)品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關(guān)，與是否被發(fā)現(xiàn)和是否被測(cè)量無(wú)關(guān)。并且，在常規(guī)的藥學(xué)研究中，測(cè)量并限定藥物的雜質(zhì)含量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
3）、高純度的藥物組合物，意味著藥物的活性成分的百分比更高、藥效更好，盡可能降低各種雜質(zhì)的水平是行業(yè)內(nèi)所普遍追求的。因此，在已經(jīng)公開(kāi)的藥物制劑的基本組合物配方的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)尋求盡可能高純度、各種雜質(zhì)含量低的藥物組合物，并且所產(chǎn)生的技術(shù)效果也是可以預(yù)期的
2、涉案專利信息
2.1 專利基本信息：
2.2 何為氯維地平？
氯維地平(Clevidipine)，也稱作Cleviprex TM，是短效的血管選擇性鈣拮抗劑，已顯示其降低動(dòng)脈血壓，同時(shí)由于血液和組織酯酶的代謝，該效果迅速終止。作為動(dòng)脈-選擇性血管擴(kuò)張劑，氯維地平直接降低外周血管阻力，而不擴(kuò)張靜脈容量床(venous capacitance bed)。而且氯維地平典型地制成適合于靜脈內(nèi)施用的液體乳劑。
氯維地平的化學(xué)名稱是4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)。
2.3 權(quán)利要求簡(jiǎn)述
本案權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)一種氯維地平藥物組合物，其中限定了氯維地平的降解物即物質(zhì)23、24、25的含量，以及該藥物制成乳劑時(shí)的pH值范圍、藥物含量、及相配伍的脂相、乳化劑、和水的重量百分比。
權(quán)利1中的物質(zhì)23、24、25是作為危害氯維地平藥物純度的降解雜質(zhì)而存在，物質(zhì)23、24、25的含量是隨著藥物儲(chǔ)存溫度、時(shí)間等外部環(huán)境參數(shù)而動(dòng)態(tài)變化的，因此，在權(quán)利要求1的技術(shù)方案中，物質(zhì)23、24、25的含量水平實(shí)質(zhì)上體現(xiàn)的是組合物產(chǎn)品中氯維地平藥物純度的動(dòng)態(tài)變化。
權(quán)利要求2所述的降解物H168/79能夠通過(guò)水解和縮合進(jìn)一步降解為權(quán)利要求1中所述的物質(zhì)23、24、25。
3、裁判解讀
3.1 權(quán)利要求1的創(chuàng)造性評(píng)價(jià)
下面按照標(biāo)準(zhǔn)的創(chuàng)造性三步法來(lái)評(píng)價(jià)權(quán)利1的創(chuàng)造性：
3.1.1 最接近的現(xiàn)有技術(shù)
證據(jù)1：公開(kāi)號(hào)為CN1136774A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)。
3.1.2 確定發(fā)明的區(qū)別技術(shù)特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題
區(qū)別技術(shù)特征：通過(guò)比對(duì)申請(qǐng)人提交的證據(jù)，法院認(rèn)為：權(quán)利要求1保護(hù)的技術(shù)方案與證據(jù)1公開(kāi)的內(nèi)容相比，區(qū)別在于：
證據(jù)1沒(méi)有公開(kāi)（1）乳劑的pH值范圍；
以及（2）物質(zhì)23、24和25及其含量。
發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題：
專利說(shuō)明書(shū)中記載：本專利的目的在于提供對(duì)其最終效力和雜質(zhì)水平具有可接受的穩(wěn)定性特征的組合物，和用于維持含有氯維地平作為活性成分的組合物的穩(wěn)定性的方法。但是，證據(jù)1的乳劑同樣具有好的穩(wěn)定性。在沒(méi)有進(jìn)一步證據(jù)支持的情況下，無(wú)法確定上述區(qū)別技術(shù)特征使得權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。因此，基于上述區(qū)別，雖然本專利發(fā)現(xiàn)了氯維地平乳劑中存在降解物23、24、25，但這僅僅是一種發(fā)現(xiàn)，權(quán)利要求1實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種具體的藥物組合物。
3.1.3 是否顯而易見(jiàn)
對(duì)于區(qū)別特征（1）：
首先，證據(jù)1雖然沒(méi)有具體指明乳劑pH的調(diào)節(jié)范圍，但是由于其乳劑是靜脈給藥，作為靜脈內(nèi)的溶液，將其pH值調(diào)整為中性7或接近于血液的pH值對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
其次，證據(jù)2建議了無(wú)論脂肪乳注射液的用途是用于營(yíng)養(yǎng)支持或作為藥物遞送載體，其pH范圍為6.0-9.0。此外，本專利未提及也未以證據(jù)證明將藥物組合物的pH范圍限定為6-8.8產(chǎn)生了任何預(yù)料不到的技術(shù)效果。
對(duì)于區(qū)別特征（2）：以下論述是合議組觀點(diǎn)的重點(diǎn)。
合議組認(rèn)為：
（1）高純度的藥物組合物，意味著氯維地平活性成分的百分比更高、藥效更好，盡可能降低各種雜質(zhì)的水平是行業(yè)內(nèi)所普遍追求的。因此，在證據(jù)1公開(kāi)的乳劑基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)尋求盡可能高純度、各種雜質(zhì)含量低的藥物組合物，并且所產(chǎn)生的技術(shù)效果也是可以預(yù)期的。
（2）就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的組成而言，其組分包含作為活性成分的氯維地平、脂相、乳化劑、水或緩沖劑，而證據(jù)1的乳劑同樣包含上述組分，并且含量范圍也部分重疊，可見(jiàn)，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1乳劑在組成上相同。
就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的制備方法而言，本專利是將油加熱到70℃至82℃之間，將氯維地平加入到加熱的油中并將混合物加熱到78℃，將蛋黃磷脂加入到混合物中，和加入水相；證據(jù)1是將氯維地平任選在加熱條件下分散在脂質(zhì)相中，將乳化劑任選與調(diào)色劑一起分散或溶解在水相或脂質(zhì)相中，將水相加入到脂質(zhì)相中或反之亦然；可見(jiàn)，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在制備方法也基本相近。
最后，就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑所能達(dá)到的技術(shù)效果而言，本專利說(shuō)明書(shū)中記載了所述藥物組合物具有可接受的穩(wěn)定性，而證據(jù)1中同樣記載了所述乳劑具有更好的穩(wěn)定性，并且本案中尚沒(méi)有證據(jù)表明權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。
可見(jiàn)，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在技術(shù)效果尤其是穩(wěn)定性方面相當(dāng)，穩(wěn)定性在一定程度上體現(xiàn)的正是氯維地平化合物的降解水平。
因此，在根據(jù)本專利說(shuō)明書(shū)的記載無(wú)法確定組合物組成和制備方法中何種控制措施能夠影響物質(zhì)23、24、25含量，且專利權(quán)人沒(méi)有提供其它證據(jù)的情況下，無(wú)法否定證據(jù)1中組成相同、制備方法相近、技術(shù)效果相當(dāng)?shù)娜閯┩瑯幽軌蜻_(dá)到權(quán)利要求1所限定的純度水平。
（3）如前所述，由于無(wú)法確定限定乳劑中物質(zhì)23、24和25的含量使得權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處，權(quán)利要求1的技術(shù)方案僅僅是發(fā)現(xiàn)了藥物組合物中的降解物23、24、25，發(fā)現(xiàn)降解物本身并不能為藥物組合物帶來(lái)創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產(chǎn)品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關(guān)，與是否被發(fā)現(xiàn)和是否被測(cè)量無(wú)關(guān)。并且，在常規(guī)的藥學(xué)研究中，測(cè)量并限定藥物的雜質(zhì)含量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
（4）考慮到氯維地平化合物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)吡啶環(huán)上的CO2CH2OCOR（R=CH2CH2CH3）基團(tuán)屬性能夠意識(shí)到其在一定條件下水解，進(jìn)而脫羧，從而降解為雜質(zhì)H168/79；為了追求高純度的藥物化合物并進(jìn)一步形成藥物組合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)降低雜質(zhì)H168/79的含量水平，即使未發(fā)現(xiàn)H168/79能夠通過(guò)水解和縮合進(jìn)一步降解為物質(zhì)23、24、25，由于H168/79含量的降低必然帶來(lái)物質(zhì)23、24、25含量的降低。
此外，證據(jù)3公開(kāi)了對(duì)活性物質(zhì)降解產(chǎn)物的鑒定閾值一般要求，其公開(kāi)了每日最大劑量>10mg-2g的新藥制劑中，降解產(chǎn)物的鑒定閾值0.2%或2mg TDI（取閾值低者）。
綜上所述，專利權(quán)人在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了乳劑中的降解物23、24、25并不能為保護(hù)的藥物組合物帶來(lái)創(chuàng)造性，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎(chǔ)上，既有動(dòng)機(jī)、也能夠?qū)で蟮饺鐧?quán)利要求1所述的具體的pH范圍和物質(zhì)23、24、25含量范圍的藥物組合物。權(quán)利要求1的技術(shù)方案不具有專利法第22條第3款規(guī)定的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步，不具備創(chuàng)造性。
4、觀點(diǎn)及建議
1、限定藥物雜質(zhì)的專利沒(méi)有有益技術(shù)效果難以獲得授權(quán)。
雖然本案申請(qǐng)人對(duì)藥物組合物的降解產(chǎn)物進(jìn)行了大量研究和結(jié)構(gòu)確證，但是這個(gè)單純的發(fā)現(xiàn)似乎并沒(méi)有解決什么實(shí)質(zhì)性的技術(shù)問(wèn)題。筆者推測(cè)，申請(qǐng)人也有可能是希望在專利中通過(guò)對(duì)藥物中雜質(zhì)的特征和含量進(jìn)行具體限定，換一種方式來(lái)保護(hù)其藥物組合物，但是因?yàn)槿狈τ行У幕蛘吒鼉?yōu)異的技術(shù)效果實(shí)例，專利中也沒(méi)有記載有助于降低這些雜質(zhì)的含量的具體措施，所以難以滿足專利創(chuàng)造性的標(biāo)準(zhǔn)，而且其限定的代謝產(chǎn)物作為雜質(zhì)的含量范圍還被申請(qǐng)日前的規(guī)定公開(kāi)，這就更缺乏優(yōu)勢(shì)了。
2、類似專利案撰寫(xiě)時(shí)的建議。
雜質(zhì)的限定是否能給專利帶來(lái)創(chuàng)造性，較大程度上會(huì)依賴于雜質(zhì)相關(guān)的技術(shù)特征能產(chǎn)生什么樣的技術(shù)效果。如果雜質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和限定能夠通過(guò)某些措施來(lái)實(shí)現(xiàn)，能夠使產(chǎn)物或者制備方法等取得新的技術(shù)效果，或者與現(xiàn)有技術(shù)相比更好地技術(shù)效果，如某些雜質(zhì)的減少、某些性能的提高等等，再通過(guò)專利進(jìn)行保護(hù)才能提高授權(quán)的幾率。
