藥物雜質專利的創(chuàng)造性評價--簡評氯維地平降解
2017-04-16 魯禮炎 知識產權律師
藥物雜質專利的創(chuàng)造性評價
----簡評氯維地平降解物專利無效案
作者：魯禮炎 隆安（上海）律師事務所 合伙人律師 專利代理人。主要從事生物技術及制藥領域專利申請、專利分析與布局、專利實施與轉化；專利無效、專利侵權訴訟等。魯律師先后就讀于華東政法大學法律學院、上海交通大學藥學院。
導讀
本案專利涉及氯維地平藥物組合物及其代謝產物雜質，北京藍丹醫(yī)藥科技有限公司向復審委對該專利提出了無效申請，復審委于近日宣布該專利全部無效。本周研讀以該案無效決定內容進行簡要解讀，并就藥物雜質相關的專利創(chuàng)造性進行了簡要評析。
1裁判要點
1）、對于限定雜質含量的產品權利要求，如果僅僅是發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)有技術產品中存在的新雜質及其含量，在無法排除現(xiàn)有技術的產品客觀存在所述雜質含量，且新雜質的發(fā)現(xiàn)沒有為產品帶來預料不到的技術效果的情況下，這種發(fā)現(xiàn)不會使產品權利要求具備創(chuàng)造性。
2）、發(fā)現(xiàn)藥物的降解物本身并不能為藥物組合物帶來創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關，與是否被發(fā)現(xiàn)和是否被測量無關。并且，在常規(guī)的藥學研究中，測量并限定藥物的雜質含量對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
3）、高純度的藥物組合物，意味著藥物的活性成分的百分比更高、藥效更好，盡可能降低各種雜質的水平是行業(yè)內所普遍追求的。因此，在已經公開的藥物制劑的基本組合物配方的基礎上，本領域技術人員有動機尋求盡可能高純度、各種雜質含量低的藥物組合物，并且所產生的技術效果也是可以預期的
2、涉案專利信息
2.1 專利基本信息：
2.2 何為氯維地平？
氯維地平(Clevidipine)，也稱作Cleviprex TM，是短效的血管選擇性鈣拮抗劑，已顯示其降低動脈血壓，同時由于血液和組織酯酶的代謝，該效果迅速終止。作為動脈-選擇性血管擴張劑，氯維地平直接降低外周血管阻力，而不擴張靜脈容量床(venous capacitance bed)。而且氯維地平典型地制成適合于靜脈內施用的液體乳劑。
氯維地平的化學名稱是4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)。
2.3 權利要求簡述
本案權利要求1請求保護一種氯維地平藥物組合物，其中限定了氯維地平的降解物即物質23、24、25的含量，以及該藥物制成乳劑時的pH值范圍、藥物含量、及相配伍的脂相、乳化劑、和水的重量百分比。
權利1中的物質23、24、25是作為危害氯維地平藥物純度的降解雜質而存在，物質23、24、25的含量是隨著藥物儲存溫度、時間等外部環(huán)境參數(shù)而動態(tài)變化的，因此，在權利要求1的技術方案中，物質23、24、25的含量水平實質上體現(xiàn)的是組合物產品中氯維地平藥物純度的動態(tài)變化。
權利要求2所述的降解物H168/79能夠通過水解和縮合進一步降解為權利要求1中所述的物質23、24、25。
3、裁判解讀
3.1 權利要求1的創(chuàng)造性評價
下面按照標準的創(chuàng)造性三步法來評價權利1的創(chuàng)造性：
3.1.1 最接近的現(xiàn)有技術
證據(jù)1：公開號為CN1136774A的中國發(fā)明專利申請公開說明書。
3.1.2 確定發(fā)明的區(qū)別技術特征和發(fā)明實際解決的技術問題
區(qū)別技術特征：通過比對申請人提交的證據(jù)，法院認為：權利要求1保護的技術方案與證據(jù)1公開的內容相比，區(qū)別在于：
證據(jù)1沒有公開（1）乳劑的pH值范圍；
以及（2）物質23、24和25及其含量。
發(fā)明實際解決的技術問題：
專利說明書中記載：本專利的目的在于提供對其最終效力和雜質水平具有可接受的穩(wěn)定性特征的組合物，和用于維持含有氯維地平作為活性成分的組合物的穩(wěn)定性的方法。但是，證據(jù)1的乳劑同樣具有好的穩(wěn)定性。在沒有進一步證據(jù)支持的情況下，無法確定上述區(qū)別技術特征使得權利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。因此，基于上述區(qū)別，雖然本專利發(fā)現(xiàn)了氯維地平乳劑中存在降解物23、24、25，但這僅僅是一種發(fā)現(xiàn)，權利要求1實際解決的技術問題是提供一種具體的藥物組合物。
3.1.3 是否顯而易見
對于區(qū)別特征（1）：
首先，證據(jù)1雖然沒有具體指明乳劑pH的調節(jié)范圍，但是由于其乳劑是靜脈給藥，作為靜脈內的溶液，將其pH值調整為中性7或接近于血液的pH值對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
其次，證據(jù)2建議了無論脂肪乳注射液的用途是用于營養(yǎng)支持或作為藥物遞送載體，其pH范圍為6.0-9.0。此外，本專利未提及也未以證據(jù)證明將藥物組合物的pH范圍限定為6-8.8產生了任何預料不到的技術效果。
對于區(qū)別特征（2）：以下論述是合議組觀點的重點。
合議組認為：
（1）高純度的藥物組合物，意味著氯維地平活性成分的百分比更高、藥效更好，盡可能降低各種雜質的水平是行業(yè)內所普遍追求的。因此，在證據(jù)1公開的乳劑基礎上，本領域技術人員有動機尋求盡可能高純度、各種雜質含量低的藥物組合物，并且所產生的技術效果也是可以預期的。
（2）就權利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的組成而言，其組分包含作為活性成分的氯維地平、脂相、乳化劑、水或緩沖劑，而證據(jù)1的乳劑同樣包含上述組分，并且含量范圍也部分重疊，可見，權利要求1的藥物組合物與證據(jù)1乳劑在組成上相同。
就權利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的制備方法而言，本專利是將油加熱到70℃至82℃之間，將氯維地平加入到加熱的油中并將混合物加熱到78℃，將蛋黃磷脂加入到混合物中，和加入水相；證據(jù)1是將氯維地平任選在加熱條件下分散在脂質相中，將乳化劑任選與調色劑一起分散或溶解在水相或脂質相中，將水相加入到脂質相中或反之亦然；可見，權利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在制備方法也基本相近。
最后，就權利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑所能達到的技術效果而言，本專利說明書中記載了所述藥物組合物具有可接受的穩(wěn)定性，而證據(jù)1中同樣記載了所述乳劑具有更好的穩(wěn)定性，并且本案中尚沒有證據(jù)表明權利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。
可見，權利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在技術效果尤其是穩(wěn)定性方面相當，穩(wěn)定性在一定程度上體現(xiàn)的正是氯維地平化合物的降解水平。
因此，在根據(jù)本專利說明書的記載無法確定組合物組成和制備方法中何種控制措施能夠影響物質23、24、25含量，且專利權人沒有提供其它證據(jù)的情況下，無法否定證據(jù)1中組成相同、制備方法相近、技術效果相當?shù)娜閯┩瑯幽軌蜻_到權利要求1所限定的純度水平。
（3）如前所述，由于無法確定限定乳劑中物質23、24和25的含量使得權利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處，權利要求1的技術方案僅僅是發(fā)現(xiàn)了藥物組合物中的降解物23、24、25，發(fā)現(xiàn)降解物本身并不能為藥物組合物帶來創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關，與是否被發(fā)現(xiàn)和是否被測量無關。并且，在常規(guī)的藥學研究中，測量并限定藥物的雜質含量對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
（4）考慮到氯維地平化合物本身的化學結構，本領域技術人員根據(jù)吡啶環(huán)上的CO2CH2OCOR（R=CH2CH2CH3）基團屬性能夠意識到其在一定條件下水解，進而脫羧，從而降解為雜質H168/79；為了追求高純度的藥物化合物并進一步形成藥物組合物，本領域技術人員有動機降低雜質H168/79的含量水平，即使未發(fā)現(xiàn)H168/79能夠通過水解和縮合進一步降解為物質23、24、25，由于H168/79含量的降低必然帶來物質23、24、25含量的降低。
此外，證據(jù)3公開了對活性物質降解產物的鑒定閾值一般要求，其公開了每日最大劑量>10mg-2g的新藥制劑中，降解產物的鑒定閾值0.2%或2mg TDI（取閾值低者）。
綜上所述，專利權人在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎上發(fā)現(xiàn)了乳劑中的降解物23、24、25并不能為保護的藥物組合物帶來創(chuàng)造性，本領域技術人員在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎上，既有動機、也能夠尋求到如權利要求1所述的具體的pH范圍和物質23、24、25含量范圍的藥物組合物。權利要求1的技術方案不具有專利法第22條第3款規(guī)定的突出的實質性特點和顯著的進步，不具備創(chuàng)造性。
4、觀點及建議
1、限定藥物雜質的專利沒有有益技術效果難以獲得授權。
雖然本案申請人對藥物組合物的降解產物進行了大量研究和結構確證，但是這個單純的發(fā)現(xiàn)似乎并沒有解決什么實質性的技術問題。筆者推測，申請人也有可能是希望在專利中通過對藥物中雜質的特征和含量進行具體限定，換一種方式來保護其藥物組合物，但是因為缺乏有效的或者更優(yōu)異的技術效果實例，專利中也沒有記載有助于降低這些雜質的含量的具體措施，所以難以滿足專利創(chuàng)造性的標準，而且其限定的代謝產物作為雜質的含量范圍還被申請日前的規(guī)定公開，這就更缺乏優(yōu)勢了。
2、類似專利案撰寫時的建議。
雜質的限定是否能給專利帶來創(chuàng)造性，較大程度上會依賴于雜質相關的技術特征能產生什么樣的技術效果。如果雜質的發(fā)現(xiàn)和限定能夠通過某些措施來實現(xiàn)，能夠使產物或者制備方法等取得新的技術效果，或者與現(xiàn)有技術相比更好地技術效果，如某些雜質的減少、某些性能的提高等等，再通過專利進行保護才能提高授權的幾率。
